神操作！同一个作者背靠背发表两篇nature，投稿时间竟然都相同

2019年9月23日，著名期刊Nature在线背靠背发表了两篇文章，首次揭示了UNC93B1蛋白在调控TLR样受体功能中的重要作用，今天我们一起来看看。

第一篇文章的题目是UNC93B1 recruitssyntenin-1 to dampen TLR7 signalling and prevent autoimmunity，通讯作者为加州大学伯克利分校的Gregory M. Barton教授，第一作者是Olivia Majer博士和刘博博士。在这篇文章中，作者发现转运分子伴侣蛋白UNC93B1能够招募syntenin-1蛋白，抑制TLR7信号通路，从而阻断自身免疫性疾病的发生。

研究背景：TLR7和TLR9作为TLR样受体家族中的重要成员，能够识别自身RNA和DNA。尽管它们的结构和功能相似，但是在一些自身免疫性疾病，特别是系统性红斑狼疮发病过程中，它们的功能完全相反。TLR9能够抑制系统性红斑狼疮发生，而TLR7却能促进系统性红斑狼疮发生。然而，TLR7和TLR9行使不同功能的分子机制目前还不清楚。

研究结果：为了探究TLR7和TLR9在自身免疫性疾病中发挥不同功能的分子机制，作者探究了TLR样受体的关键转运分子伴侣蛋白Unc93b1。通过对Unc93b1蛋白进行逐个氨基酸突变筛选，作者发现Unc93b1蛋白C端区域的多个位点失活突变（PRQ(524-526)/AAA, PKP(530-532)/AAA,DNS(545-547)/AAA和DES(548-550)/AAA）后，TLR7信号通路显著活化。这表明Unc93b1蛋白C端区域抑制TLR7蛋白功能。

接下来作者探究Unc93b1调控TLR7的具体机制。通过质谱实验，作者发现关键蛋白Syntenin-1能够与WT Unc93b1蛋白结合，但是却不能与突变的Unc93b1PKP蛋白结合。并且在TLR7信号通路活化情况下，Syntenin-1与Unc93b1相互作用增强，但是在TLR3或者TLR9信号通路活化时却没有观察到这一现象。这暗示Unc93b1招募Syntenin-1是TLR7信号区别于TLR9信号的特有功能。此外，通过荧光素酶报告基因实验，作者还发现syntenin-1抑制TLR7活化。这表明Unc93b1与syntenin-1结合后，能够抑制TLR7功能，但是却不影响TLR功能。

随后，作者探究syntenin-1抑制TLR7信号的机制。由于syntenin-1蛋白与外泌体形成密切相关，因此作者检测了包含TLR7的外泌体数目。发现syntenin-1促进Unc93b1-TLR7外泌体增加，随后阻断了TLR7与下游蛋白的结合，从而抑制TLR7信号通路活化。

揭示了TLR7和TLR9行使不同功能的分子机制，接下来作者在动物实验中进行验证。通过构建Unc93b1PKP突变小鼠，作者发现与WT小鼠相比，突变小鼠的自身免疫性疾病明显加重。

总结这篇文章，作者发现Unc93b1能够招募syntenin-1，特异性促进TLR7形成外泌体，阻断了其向下游进行信号转导和活化，缓解了自身免疫性疾病的发生。

第二篇文章的题目是Release from UNC93B1 reinforces the compartmentalized activation of select TLRs，通讯作者同样为Gregory M. Barton教授，第一作者也同样是Olivia Majer。在这篇文章中，作者阐述了转运分子伴侣蛋白UNC93B1通过结合或者释放的机制来调控不同TLR样受体的活化。

研究背景：由于外界病原微生物以及人体自身中均存在DNA和RNA等核酸成分，因此，当TLR样受体在识别这些自我或者非我成分时需要经过复杂而精细的调控。当其无法正确识别和区分时，会引发多种自身免疫性疾病。TLR样受体在识别这些自我或者非我成分时，细胞准确定位是其发挥功能的前提和基础。然而，TLR样受体精确定位以及分区活化的分子机制还不清楚。

研究结果：为了探究转运分子伴侣蛋白UNC93B1对TLR信号通路的影响，作者对Unc93b1蛋白进行逐个氨基酸突变筛选，发现当UNC93B1丝氨酸282位点发生突变时（S-A,Unc93b1S282A），显著抑制TLR9活化，但是对TLR7和TLR3的活化却没有明显影响。

接下来作者探究Unc93b1S282A突变抑制TLR9活化的机制。通过免疫共沉淀实验，作者发现Unc93b1S282A突变后，TLR9与其配体的结合显著下降，与Unc93b1的相互作用却显著增加。这表明TLR9活化时，需要从Unc93b1蛋白上释放出来。

为了进一步确定这个结论，作者检测了Unc93b1-TLR9结合程度与TLR9活化之间的关系。发现在内体中（TLR9定位活化的区域），Unc93b1和TLR9相互作用显著下降，但是当Unc93b1S282A突变后，TLR9依旧与之结合，然而TLR7却没有观察到相同的现象。这表明Unc93b1通过与TLR9的结合来调控后者的功能。

接下来，作者在体内探究Unc93b1释放TLR9对后者功能活化的重要性。使用cas9基因编辑技术构建Unc93b1S282A突变小鼠，作者发现突变小鼠的细胞中，TLR9信号通路活化受到明显抑制，但是TLR7, TLR3和TLR4信号通路却没有受到明显改变。

总结这篇文章，作者发现Unc93b1S282A突变后，其在内体中无法释放TLR9，因此抑制后者的功能。然而，该位点突变对其他TLR样受体的功能却没有影响，阐述了Unc93b1对不同TLR样受体分区激活的作用机制。

可以看到，这两篇文章都是阐述Unc93b1对TLR样受体功能调控作用，研究方法类似，研究结果相似，而且作者还相同。此外，笔者还查询了这两篇论文的投稿历程，发现它们竟然是同一天投稿，然后又是同一天发表，着实相当罕见。

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